Fenilchetonuria

Iperfenilalaninemia:
sintomi, screening, terapie.

L'iperfenilalaninemia è la più diffusa malattia metabolica congenita a carico del metabolismo proteico, causata, nel 98% dei casi, dal deficit dell'enzima fenilalanina idrossilasi.

Con il termine fenilchetonuria (PKU) si intendono le forme di iperfenilalaninemia che necessitano di una dietoterapia. L'incidenza della malattia varia tra i diversi gruppi etnici, essendo abbastanza elevata in Irlanda (1:4.500 nati vivi), Scozia e Turchia, e piuttosto bassa in Finlandia e Giappone. La forma di iperfenilalaninemia da deficit pressochè completo di idrossilasi è ampiamente diffusa nella razza caucasica, meno in quella orientale, ed è rara in quella africana.
Nella popolazione caucasica l'incidenza è stimabile essere pari a circa 1 caso ogni 10.000 nati vivi/anno, indipendentemente dal sesso. In Italia, dove lo screening neonatale per l'iperfenilalaninemia è obbligatorio per legge dal 05/02/1992 (Legge quadro n°104, art. 6), secondo l'ultimo Report Tecnico annuale (2010) pubblicato dalla Società Italiana per lo Studio delle Malattie Metaboliche Ereditarie e Screening Neonatali (SIMMESN), l'incidenza complessiva è pari a 1:3494 nati/vivi, mentre l'incidenza dei portatori sani (eterozigoti) nella popolazione generale è stimata essere pari a circa 1:50.

È una patologia trasmessa con modalità autosomica recessiva: ad oggi sono note più di 600 mutazioni nel gene PAH, localizzato a livello del cromosoma 12 e codificante appunto per l'enzima epatico fenilalanina idrossilasi. Quest'ultimo è un enzima che in condizioni di normalità consente, utilizzando il cofattore tetraidrobiopterina (BH4), di convertire l'aminoacido aromatico essenziale fenilalanina (Phe) in tirosina (Tyr), aminoacido non essenziale precursore indispensabile per la sintesi di ormoni tiroidei, melanina, catecolamine, neurotrasmettitori cerebrali. Quando invece l'enzima fenilalanina idrossilasi è deficitario, ne consegue un accumulo di fenilalanina oltre i valori soglia a livello di vari liquidi biologici (sangue, urine, liquido cefalo-rachidiano). Elevati livelli di fenilalanina inoltre inibiscono il trasporto intracellulare degli altri aminoacidi, in particolare di tirosina e triptofano, comportando deficit maturativi e di mielinizzazione del sistema nervoso centrale (SNC); bisogna anche ricordare che l'aumento dei cataboliti della fenilalanina esercita un'azione tossica diretta sul SNC. In aggiunta elevati livelli di fenilalanina sembrano essere responsabili di un'azione inibitoria sulle attività enzimatiche legate al metabolismo del triptofano e della fenilalanina, con riduzione delle sostanze che svolgono un'importante azione regolatrice sulle funzioni cerebrali quali serotonina, GABA e amine simpaticomimetiche.
L'iperfenilalaninemia potrebbe infine causare un aumento del turnover della frazione proteica mielinica, non compensata da un aumento della sua sintesi, che aggrava ulteriormente il deficit di mielinizzazione. Ciascuna delle anomalie biochimiche sopra elencate opera come concausa nella patogenesi delle manifestazioni cliniche dell'iperfenilalaninemia.

Il paziente alla nascita è clinicamente normale, nel periodo neonatale, l'inizio della vita autonoma e l'assunzione di fenilalanina attraverso l'alimentazione slatentizzano il difetto enzimatico producendo l'accumulo di tale aminoacido, biochimicamente rilevabile con metodiche opportune. L'iperfenilalaninemia è una patologia grave, se non trattata precocemente conduce, nelle sue forme più severe, a ritardo psicomotorio e mentale irreversibile. Se diagnosticata alla nascita (quindi in fase pre-clinica), l'evoluzione clinica sfavorevole può essere prevenuta con una dieta ad apporto ridotto e controllato di fenilalanina.

Il percorso di screening neonatale è ben standardizzato: infatti, una volta confermata la positività del test di screening neonatale, il neonato viene indirizzato al Centro di Riferimento Regionale, dove viene avviata tempestivamente la procedura di conferma diagnostica. La presa in carico del neonato iperfenilalaninemico da parte del Presidio di rete deve avvenire entro e non oltre le prime 4 settimane di vita del bambino; è auspicabile che le forme ad espressione biochimica più grave siano poste all'attenzione del Presidio di rete nel più breve tempo possibile (anche inferiore ai 10 giorni di vita). Appena confermata la diagnosi di iperfenilalaninemia da deficit di PAH, il paziente con concentrazioni plasmatiche di fenilalanina maggiori/uguali a 360 µmol/L deve essere immediatamente sottoposto a un trattamento dietetico ad apporto basso e controllato di fenilalanina (essendo questo un aminoacido essenziale), con l'elaborazione di uno schema personalizzato e costantemente adeguato alle esigenze metabolico-nutrizionali durante le diverse fasi dello sviluppo.

Sebbene ci siano stati recenti progressi nella terapia farmacologica, di alcune categorie selezionate di pazienti affetti da questa malattia, non essendo ancora disponibile una terapia enzimatica o genica, il gold standard si basa sul trattamento dietetico, che deve essere mantenuto per tutta la vita, specialmente nelle pazienti femmine in età fertile. (1)

Lo schema dietetico, formulato sulla base dell'età e del peso del paziente, del livello plasmatico basale di fenilalanina e della tolleranza individuale alla stessa, ha lo scopo di mantenere i livelli plasmatici di tale aminoacido entro margini di sicurezza, corrispondenti, almeno per le prime epoche di vita, a valori compresi tra 120 e 360 µmol/L, al fine di garantire normale sviluppo psicomotorio ed adeguato accrescimento staturo-ponderale. (2)
Lo schema dietetico, che rispetta i LARN per sesso ed età, si basa sul sistema degli "Equivalenti ponderali", tenendo conto della quantità di fenilalanina contenuta nei differenti alimenti; l'obiettivo è favorire una migliore compliance dietetica, con conseguente più stretto controllo metabolico, e permettere di apportare facilmente eventuali modifiche. Il fabbisogno quotidiano di fenilalanina è garantito nelle prime epoche di vita dall'assunzione di ponderate quantità di latte materno; l'allattamento al seno infatti andrebbe sostenuto sia per il suo minor contenuto di fenilalanina rispetto alle formule adattate, sia per l'alto contenuto di fattori neurotrofici e neuroprotettivi (ad esempio LCPUFA). (3)
Con il divezzamento si introducono alimenti naturali ipoproteici, preferendo le proteine di origine vegetale (frutta e verdura) a minor contenuto di fenilalanina, rispetto alle proteine animali, e prodotti ipoproteici "speciali" disponibili in commercio. (4)
Mentre l'apporto di carboidrati risulta superiore a quanto raccomandato dai LARN, l'apporto di grassi (in particolare di acidi grassi polinsaturi) tende ad essere inferiore: risultano infatti molto bassi i livelli di acidi grassi polinsaturi a lunga catena (LCPUFA) della serie n-3, cioè di acido eicosapentaenoico (EPA) e di acido docosaesaenoico (DHA), nonchè di acido arachidonico (AA), di acidi grassi saturi e di colesterolo.

I bambini PKU in dietoterapia sono a rischio di sviluppare carenze di quei principi nutritivi elettivi dei prodotti di origine animale, quali aminoacidi essenziali, alcuni micronutrienti (vitamine A, C, E, selenio, coenzima Q10), vitamine B2, B6 e B12, folati (che possono aumentare i livelli plasmatici di omocisteina), ferro, zinco, acidi grassi polinsaturi a lunga catena (LCPUFA), carnitina, taurina. (5)
Per tale motivo il fabbisogno proteico giornaliero deve essere garantito dalla somministrazione di miscele aminoacidiche, prive di fenilalanina, supplementate in minerali, vitamine, oligoelementi ed acidi grassi polinsaturi a lunga catena che altrimenti risulterebbero carenti, opportunamente corredate da una supplementazione vitaminica giornaliera. (6)

La precoce, ma anche la continua sorveglianza dei comportamenti alimentari unitamente ad un'adeguata e precoce supplementazione, possono in conclusione garantire un adulto sano o in ogni modo migliorarne significativamente la qualità della vita.

1) “Percorso diagnostico, terapeutico ed assistenziale (PDTA) per l'Iperfenilalaninemia”, Regione Lombardia
2) N. Blau et al “Phenylketonuria”, The Lancet, Volume 376, Issue 9750, 23-29 October 2010, Pages 1417-1427
3) Giovannini M. et al “Phenylketonuria: nutritional advances and challenges”, Nutrition &Metabolism 2012, 9:7
4) PJ. Reeds, PJ Garlick: “Protein ans amino acid requirements and the composition of complementary foods”.
      J Nutr 133 (2003) 2953S-2961S
5) A. MacDonald et al, “Nutrition in phenylketonuria”, Molecular Genetics and Metabolism 104 (2011) S10–S18
6) F. Feillet et al, “Nutritional issue in treating phenylketonuria”, JIMD (2010) 33:659-664