Fibrosi cistica

Manifestazioni cliniche
e altre implicazioni

È la malattia genetica grave più frequente al mondo, ed è caratterizzata da un difetto genico che determina un anomalo funzionamento della proteina CFTR: (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), una proteina coinvolta nel trasporto transmembrana di sali. Come conseguenza di un alterato trasporto ionico nella cellula, la fibrosi cistica si manifesta con una alterazione delle secrezioni delle cellule epiteliali dei bronchi, dei seni, del pancreas, dell'intestino, dei dotti biliari, delle ghiandole sudoripare.

I pazienti che sono affetti da questa malattia hanno ereditato il gene CFTR mutato da entrambi i genitori. Si stima che in Italia i portatori del difetto genetico sulla proteina CFTR siano circa 2,5 milioni.

Chi è portatore sano del difetto genetico non ha alcuna evidenza clinica e conduce una vita perfettamente normale.Se in una coppia entambi sono portatori del difetto genetico si ha una probabilità su 4 (25%) di avere un figlio con la fibrosi cistica. La malattia colpisce maschi e femmine in eguale misura.La stessa coppia ha il 50% di possibilità di avere un figlio sano ma portatore ed il 25% di possibilità di avere un figlio sano e non portatore del difetto.

Manifestazioni cliniche

Le principali complicanze della Fibrosi Cistica sono a carico dell'apparato respiratorio e di quello digestivo. Ciò è dovuto alle secrezioni dense principalmente a livello pancreatico, con conseguente difficoltà di digestione di assorbimento e quindi possibili deficit di crescita e diarrea e a livello respiratorio dove il muco molto denso è difficilmente espettorabile. I problemi più seri sono in genere a carico dei bronchi, dove la viscosità del muco rende difficoltosa la rimozione delle particelle inalate da parte delle cilia bronchiali. Il muco viene quindi meno al suo compito principale di facilitare la rimozione delle particelle inalate causando condizioni estremamente favorevoli alla colonizzazione batterica per via del ristagno nelle vie aeree alte e basse.

È stato dimostrato che i polmoni sono istologicamente normali alla nascita. Il danno polmonare inizia probabilmente con una ostruzione diffusa nelle vie aeree di piccolo calibro a causa delle secrezioni mucose abnormemente spesse.

A livello pancreatico invece la secchezza delle secrezioni comporta l'ostruzione dei dotti, il succo pancreatico risulta inefficace nel processo enzimatico digestivo con conseguente malnutrizione e diarrea. Negli anni in alcuni pazienti l'alterata funzionalità pancreatica può portare a carenza insulinica e a diabete. In una percentuale inferiore di pazienti invece a risultare ostruiti possono essere i dotti biliari ciò può portare a ristagno biliare, ipertensione portale e cirrosi epatica. In età adulta alcuni pazienti possono risentire del deficit di assorbimento ed evidenziare problemi di osteoporosi principalmente legati alla carenza di vitamina D e di calcio, l'impalcatura scheletrica dei pazienti FC risulta infatti spesso più debole.

Altre implicazioni

La fibrosi cistica non altera la capacità sessuale, tuttavia i soggetti di sesso maschile presentano molto spesso atresia congenita dei dotti spermatici deferenti con conseguente sterilità. Nel sesso femminile possono essere evidenziati alterazioni del ciclo mestruale ma nella maggior parte dei casi le pazienti con FC sono in grado di procreare senza particolari difficoltà.

Aspettative di vita. L'aspettativa di vita in FC è cresciuta negli ultimi anni in maniera impensabile solo 20 anni fa. Nella seconda metà dell'ultima decade i pazienti maggiorenni hanno superato il 50% nel nostro paese ed il numero degli over 40 ha raggiunto e superato le centinaia. Ci sono buone speranze che un paziente che nasca oggi con FC possa raggiungere abbondantemente la età adulta.

Molto dipende ovviamente dal tipo di mutazione e dai geni modulatori nonché dalla evoluzione che la malattia polmonare. Fondamentale inoltre la capacità di assoggettarsi ad una routine terapeutica pesante fatta di sedute di fisioterapia respiratoria e di aerosolterapia.

Diagnosi

La diagnosi di FC è suggerita dai suoi tipici segni clinici e di laboratorio e confermata dal test del sudore: è un test che si esegue in centri specializzati e che se eseguito correttamente è altamente affidabile.

Test del sudore: la diagnosi è confermata da un valore elevato della concentrazione di Cl nel sudore. il test quantitativo ottenuto mediante ionoforesi pilocarpinica: si stimola farmacologicamente la parte prescelta, si misura la quantità di sudore e la sua concentrazione di Cl. Nei pazienti con quadro clinico sospetto o con anamnesi familiare positiva, una concentrazione di Cl > 60 mEq/l conferma la diagnosi; è verosimile che meno di 1:1000 pazienti con FC presenta una concentrazione di Cl nel sudore < 50 mEq/l. Risultati falsamente negativi sono rari ma si possono avere in presenza di edemi o ipoprotidemia o per la raccolta di una quantità di sudore inadeguata. Risultati falsamente positivi sono da attribuire in genere a errori tecnici o all'uso di metodi non adeguati. Un aumento transitorio della concentrazione di Cl nel sudore può essere associato a situazioni di deprivazione ambientale (maltrattamento, trascuratezza) e si può verificare in pazienti affetti da anoressia nervosa. Sebbene i risultati siano già attendibili dopo le prime 24 ore di vita, può essere difficile ottenere un'adeguata quantità di sudore (> 75 mg su carta da filtro o > 15 ml con capillare) prima di 3-4 settimane di vita. Benché la concentrazione di Cl nel sudore di regola aumenti lievemente con l'età, il test è ancora valido negli adulti.

Nei casi dubbi o con test del sudore inconclusivo la diagnosi viene confermata dal test genetico (ricerca delle mutazioni del gene CFTR). La diagnosi di fibrosi cistica oggi in Italia però si fa soprattutto in base a procedure di screening della malattia, piuttosto che in base ai sintomi anche se con notevoli differenze nelle diverse regioni.

Screening neonatale Si esegue oggi nella maggior parte delle regioni italiane. Tutti i neonati vengono sottoposti ad un test eseguito attraverso il prelievo di una goccia di sangue (test della tripsina immunoreattiva-IRT). Se l'IRT ha un valore oltre la soglia di normalità, si pone il sospetto di malattia e sulla stessa goccia di sangue essicato si attua il test genetico: questo è conclusivo per la diagnosi se si individuano due mutazioni CFTR.

Screening prenatale La diagnosi può essere posta anche in gravidanza attraverso alcuni esami genetici. Questi test vengono fatti durante la gravidanza, attraverso un prelievo sul feto stesso (villocentesi o amniocentesi). Tra le malattie genetiche di cui viene offerto il test, c'è la fibrosi cistica. Se non ci sono ragioni particolari di sospetto, non è opportuno eseguire il test per fibrosi cistica sul feto, perché non dà risultati sicuri nel caso di coppie che non siano sicuramente portatrici; inoltre la risposta spesso viene data in un'epoca avanzata della gravidanza. Solo le coppie che sanno di essere coppie di portatori hanno una risposta sicura dal test genetico per fibrosi cistica in gravidanza (diagnosi prenatale per fibrosi cistica).